Santa Fe es la capital de la provincia del mismo nombre y está situada cerca de la confluencia de los ríos Santa Fe y Salado, cerca del Paraná. Santa Fe, una de las ciudades más antiguas de Argentina, está ubicada en frente de la ciudad de Paraná.

El barrio histórico de Santa Fe, en los alrededores de la Plaza 25 de Mayo alberga la mayoría de la herencia colonial. En este lugar se encuentra la Catedral Metropolitana, de estilo neoclásico; la Iglesia de Nuestra Señora de los Milagros, de estilo colonial y el Museo Histórico Provincial Brigadier General Estanislao López. El Museo lleva el nombre del gran caudillo Estanislao López y alberga una colección de pinturas, mobiliario y otros artefactos que datan del siglo XVII.

Al sur de la Plaza se encuentra la Iglesia y Convento de San Martín, que data de fines del siglo XVII. La iglesia posee muros de dos metros de ancho de adobe y un fabuloso cielo construido sin clavos, así como también un fabuloso púlpito barroco de oro laminado. Al oeste de la Plaza se encuentra el Museo Etnográfico y Colonial Juan de Garay que posee muchos artefactos, especialmente cerámica descubierta en Cayasta, en donde la ciudad fue originalmente fundada. La ciudad fue trasladada hace menos de cien años debido a las constantes inundaciones.
Lo que queda de la antigua ciudad se encuentra en exhibición en el Parque Arqueológico Santa Fe La Vieja y el Museo Fundacional Argentina relata el desarrollo de la ciudad desde la época Pre-Hispánica hasta la actualidad.